1938年11月下旬，鲁苏战区成立，于学忠任总司令。1939年初，于学忠率东北军第五十一军、第五十七军约2万人先后进入山东，布防于甲子山、沂蒙山和抱犊崮山区。于学忠坚持“既不红，又不蓝，三条道路走中间”的政治态度，坚持抗战并对共产党持友好态度。山东分局坚持团结进步势力，争取中间势力，打击顽固势力的统战方针，积极团结争取了于学忠部抗战。

　　于学忠部移进鲁南山区，引起日军注意。3月25日至4月25日，日军发动了“讨伐于学忠作战”。3月29日，日伪军一部自临朐分三路向沂水一带进攻，与鲁苏战区部队激战于临朐南部山区。30日，日军进占蒋峪，随即在此集结，准备继续南犯。为站稳脚跟，4月1日，于学忠发动了对蒋峪的反攻，自晨至午激战6小时，歼敌500余人，逼敌后退，于部稳于鲁山山区。

　　随后，于学忠着手补充兵员、装备，整编地方部队，开始准备战区成立工作。6月，日军发动对鲁南的“大扫荡”，于部被迫移动于鲁中南山区，战区成立工作暂停。至1939年秋冬，日军撤退，于部重新集结于沂（水）、蒙（阴）、莒（县）、临（朐）、日（照）一带。于学忠在沂水县西北部、沂山南麓的圈里设立战区总司令部，鲁苏战区遂在鲁南正式成立。

　　策应其他战区的游击战 1939年2月，鲁苏战区按照上级命令，以津浦、陇海、胶济各要线为重点，开展了广泛的游击战，策应第五、第一及冀察各战区的作战。其中，常恩多率一一一师袭诸城，秦启荣率十二区保安队及游击队袭莱芜，吴化文率新编第四师袭新泰，张里元率第三区保安队及游击队袭费县，山东省保安处副处长刘震东率保安队及游击队在昌乐、益都等地破坏铁路。其中，除诸城方面的战斗持续13天，予伪军张步云部重大打击外，其他方面的行动都较短，各约三四天。1939年11月底到1940年1月，鲁苏战区国民党各部队分别于山东的泰安、沂水、泗水、滕县、邹县、莒县、安丘、潍县、高密、日照、蒙阴、费县、苏北等地袭击日伪据点，破坏交通，前后发生战斗50余次。

　　牵制敌军的破袭战 1940年3月，日军由各地运输部队至豫鄂边区，有向鄂北国民党军队攻击的企图。按照国民党中央军事委员会的命令，4月中旬，鲁苏战区部署开展了对津浦、陇海、胶济铁路的破袭战，到5月6日，共破坏铁轨七八十米，列车24辆。1941年初，为配合豫东南和中条山战役，于部第一一三师及第二纵队、第一一四师和第一一一师等部对胶济、津浦路进行了破袭战。

　　从总体上看，日军1939年6月的大“扫荡”，使鲁苏战区所属部队受创严重。此后，日军较少对于学忠部出动进攻，于部长期蛰伏山区。1940年华北八路军发动“百团大战”以后，至1942年牟中珩主鲁，日军对鲁南大规模进攻的重点是八路军各部队，于部未遭日军正面打击。